導(dǎo)讀

歡迎來到《齊·研——溶酶體與新分子藥物》系列文章，傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物的邏輯是“抑制"——通過占據(jù)靶蛋白的活性位點(diǎn)來阻斷其功能。這種策略在過去幾十年取得了巨大成功，但也面臨一個(gè)根本性困境：人類蛋白質(zhì)組中約85%的蛋白缺乏清晰的活性位點(diǎn)，被稱為“不可成藥靶點(diǎn)"。如果無法“鎖住"敵人，那就直接“消滅"它。

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技術(shù)的出現(xiàn)改寫了這一困境。它不試圖抑制致病蛋白，而是利用細(xì)胞自身的回收系統(tǒng)將其清除。而在這個(gè)清除系統(tǒng)中，溶酶體正是最終的“執(zhí)行者"。

一、蛋白降解的兩條路徑：蛋白酶體 vs. 溶酶體

現(xiàn)有的蛋白降解技術(shù)主要分為兩大路徑，它們的核心區(qū)別在于“垃圾處理

圖1：蛋白降解兩大路徑對(duì)比圖

表1：PROTAC vs 溶酶體降解技術(shù)對(duì)比表

PROTAC在過去十年引起了蛋白降解的第一波熱潮，但它對(duì)膜蛋白和胞外蛋白無能為力——而這恰恰是溶酶體降解系統(tǒng)大顯身手的地方。

二、溶酶體靶向降解技術(shù)（LYTAC）

溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）的概念于2020年由斯坦福大學(xué)Bertozzi團(tuán)隊(duì)提出。LYTAC是一個(gè)雙功能分子，一端是靶蛋白結(jié)合物（通常為抗體或小分子），另一端是與溶酶體穿梭受體結(jié)合的配體（詳見圖2）。

圖2：LYTAC作用機(jī)制圖

關(guān)鍵受體目前主要有兩類：

· CI-M6PR（甘露糖-6-磷酸受體）：用M6P修飾的配體與之結(jié)合，是LYTAC最早使用的受體

· ASGPR（去唾液酸糖蛋白受體）：主要在肝細(xì)胞表面高表達(dá)，具有組織特異性

里程碑進(jìn)展：2028年，LYTAC藥物（靶向EGFR）預(yù)計(jì)將進(jìn)入臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著該技術(shù)從概念走向臨床。

三、技術(shù)演進(jìn)：從LYTAC到AUTAC、ATTEC、SPYTAC

LYTAC打開了一扇門，隨后涌現(xiàn)出一系列基于溶酶體的創(chuàng)新降解技術(shù)：

1. AUTAC（自噬靶向嵌合體）

原理：不依賴內(nèi)吞受體，而是通過給靶蛋白“貼上"自噬標(biāo)簽（如8-硝基-cGMP），引導(dǎo)其被自噬體包裹，最終送入溶酶體降解。

優(yōu)勢(shì)：可降解聚集蛋白（如亨廷頓蛋白）和受損細(xì)胞器（如線粒體），這是LYTAC做不到的。

應(yīng)用案例：2022年，AUTAC技術(shù)被用于成功降解線粒體，開創(chuàng)了“細(xì)胞器降解"的新領(lǐng)域。

2. ATTEC（自噬小體綁定化合物）

原理：一種“分子膠水"，同時(shí)結(jié)合靶蛋白和自噬蛋白LC3，將靶蛋白“拽"進(jìn)自噬體。

突破點(diǎn)：分子量可小至500 Da以下，具備成為口服藥物的潛力。

代表成果：復(fù)旦大學(xué)魯伯塤團(tuán)隊(duì)在2024年報(bào)道了靶向亨廷頓蛋白的系列ATTEC小分子，在動(dòng)物模型中顯著降低了突變蛋白水平。

3. SPYTAC（基于LRP1的雙功能降解技術(shù)）

原理：中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所李偉/胡寶洋/周琪團(tuán)隊(duì)于2026年開發(fā)，巧妙選擇了低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）作為靶向受體。LRP1同時(shí)具有介導(dǎo)血腦屏障跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和促進(jìn)胞內(nèi)溶酶體降解的雙重功能。

突破點(diǎn)：實(shí)現(xiàn)對(duì)外周和大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的協(xié)同高效降解，且不含F(xiàn)c片段，避免了傳統(tǒng)抗體療法的免疫炎癥風(fēng)險(xiǎn)和腦微出血副作用。

四、溶酶體降解技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化現(xiàn)狀

臨床進(jìn)展速覽（詳見表3）

表3：溶酶體降解技術(shù)臨床進(jìn)展速覽表

關(guān)鍵挑戰(zhàn)與解決思路

· 挑戰(zhàn)一：受體選擇的組織特異性

  · 問題：ASGPR主要在肝臟表達(dá)，限制了靶向其他組織的應(yīng)用

  · 解決：開發(fā)更廣泛表達(dá)的受體（如TfR、LRP1）的新配體

· 挑戰(zhàn)二：內(nèi)吞效率不足

  · 問題：部分靶受體內(nèi)吞速率較低，影響降解效果

  · 解決：設(shè)計(jì)“主動(dòng)內(nèi)吞"促進(jìn)模塊（如前期提到的UbitaADC策略）

· 挑戰(zhàn)三：連接子設(shè)計(jì)

  · 問題：需要平衡穩(wěn)定性和可切割性

  · 解決：引入pH敏感或酶可切的連接子

· 挑戰(zhàn)四：規(guī)模化生產(chǎn)

  · 問題：LYTAC等大分子偶聯(lián)物生產(chǎn)工藝復(fù)雜

  · 解決：連續(xù)生物工藝等“超限智造"技術(shù)賦能

五、齊氏生物：賦能蛋白降解研究的專業(yè)伙伴

作為體外藥物代謝系列產(chǎn)品（小分子和新分子）的專業(yè)供應(yīng)商，齊氏生物深知溶酶體在蛋白降解藥物研發(fā)中的核心地位。針對(duì)溶酶體相關(guān)研究，我們提供以下產(chǎn)品與服務(wù)：

▍ 溶酶體制備與檢測(cè)系列產(chǎn)品

無論您需要從動(dòng)物組織（如大鼠肝臟）中提取高純度溶酶體，還是進(jìn)行溶酶體標(biāo)志酶活性檢測(cè)，齊氏生物都能為您提供可靠的產(chǎn)品和技術(shù)支持：

▍ 新分子藥物代謝研究工具

針對(duì)ADC、蛋白降解藥物、基因療法載體的溶酶體行為研究，齊氏生物提供：

▍ 為什么選擇齊氏？

在本系列后續(xù)文章中，我們將深入探討，敬請(qǐng)關(guān)注齊氏生物微信公眾號(hào)。溶酶體正在成為新分子藥物研發(fā)的“必爭(zhēng)之地"。齊氏生物愿與您攜手，共同探索這片充滿機(jī)遇的藍(lán)海！

參考文獻(xiàn)

[1] Banik, S. M., et al. (2020). Lysosome-targeting chimeras for degradation of extracellular proteins. Nature, 584(7820), 291-296.

[2] Ahn, G., et al. (2021). LYTACs that engage the asialoglycoprotein receptor for targeted protein degradation. Nature Chemical Biology, 17(9), 937-946.

[3] Takahashi, D., et al. (2022). AUTACs: Cargo-specific degraders using selective autophagy. Molecular Cell, 82(1), 1-15.

[4] Li, Z., et al. (2024). Allele-selective lowering of mutant HTT protein by ATTEC compounds. Nature, 625(7995), 578-586.

[5] Li, W., Hu, B., Zhou, Q., et al. (2026). Efficient amyloid-β degradation in Alzheimer‘s disease using SPYTACs. Cell, 已在線發(fā)表.

[6] Pance, K., et al. (2022). Modular cytokine receptor-targeting chimeras for targeted degradation of cell surface and extracellular proteins. Nature Biotechnology, 40(8), 1230-1240.

[7] 藥明康德. (2025). 蛋白降解技術(shù)十年回顧與展望. 藥明康德研究報(bào)告.

※ 注：本文引用文獻(xiàn)均為公開可查的科學(xué)研究成果，齊氏生物不對(duì)文獻(xiàn)內(nèi)容承擔(dān)直接責(zé)任。產(chǎn)品信息以齊氏生物最新公布為準(zhǔn)。產(chǎn)品貨號(hào)為示例，實(shí)際以為準(zhǔn)。